·1978年，發表於【美國醫學會雜誌】的一項工作指出：在718例實體瘤患者中觀察到，有10.4%的病人至少經歷過一次出血，其中近半與化療藥物有關。現今，更大規模的流行病學證據顯示，這個發病率還是被低估了。
53歲的X先生患有2型糖尿病和高血壓，但這不是最令他煩心的事。他最近得知，經過腸鏡、CT、血液腫瘤標誌物等全面檢查，他被診斷為結腸癌，需要進行手術。盡管這個診斷結果令他心裏一驚，但也並非毫無預兆。他之前的腹痛、便血等癥狀找到了源頭。
聽從醫生的建議，X先生決定盡快接受手術，切除右半結腸。術後，X先生得知，手術取得了成功，病理報告和醫生推斷的一致：他患有IIIB期橫結腸癌，已發生淋巴結轉移。雖然醫生進行了根治性手術切除，並充分清掃了淋巴結，但術後仍需要配合化療才能取得最好的效果。
X先生對抗癌療法有一定了解，這種手術後配合化療的方法叫做輔助化療，可以殺滅微轉移竈，減少腫瘤轉移或復發。據醫生介紹，為他準備的化療方案是FOLFOX方案。這是一種奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣的三藥聯用方案。
自1990年代的初代版本起，該方案經歷了大量臨床試驗，不斷叠代，已經最佳化為療效可觀、副作用較小的化療方案，是當前對結腸癌術後輔助化療的一線方案。FOLFOX方案每2周一個周期，治療12個周期以上。
X先生滿懷信心開始了輔助化療。前10個周期中，他出現了惡心、嘔吐、脫發等不良反應，但並不嚴重。到第11個周期開始後，X先生晨起刷牙時吐出物中含大量血液，後來發現是嚴重的牙齦出血，下肢也出現了多處青紫色瘀斑。血常規檢測顯示，他的外周血血小板含量僅3×109/L，這和他化療前113×109/L的數量有天壤之別。
X先生被緊急要求住院，醫生告訴他，他很可能患上了化療相關性血小板減少癥（Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT），血小板數量過低，可能造成止血困難。不及時處理可能有生命危險。X先生從未聽說過CIT這種疾病，不知道它的危險程度，也不了解其治療方案。在化療快要結束之時，卻發生這樣的事，躺在病床上的X先生陷入了深深地焦慮。
X先生的遭遇不是創作出來的故事，而是一個真實的典型案例[1]。CIT，是接受化療的腫瘤病人中常見的一類化療引起的並行癥，然而很多患者對其不甚了解。關於CIT的歷史，可追溯到上個世紀初。
化療的由來
20世紀初，德國著名化學家保羅·埃利希（Paul Ehrlich, 1854–1915）在研究染色技術時想到，化學染料可以給特定的病原體染色，而不附著人體細胞。那麽這些化學物質是否也能用來做藥，殺死特定病原體，而不影響人類細胞？這位諾獎獲得者嘗試了成百上千種化合物，發現了可治療錐蟲感染的「錐紅」和抗梅毒螺旋體的「606」，成為使用化學療法治療疾病的第一人。
取得了巨大的成就後，埃利希教授並未就此止步，他將矛頭對準了「眾病之王」癌癥，並設計了多種方案尋找能夠抗癌的化學分子。然而，雖然他擁有龐大的化學品庫，但對抗腫瘤細胞的努力卻無果而終。他發現，這些化學分子不僅會殺滅腫瘤細胞，還會牽連到正常細胞[2]。
保羅·埃利希（Paul Ehrlich, 1854–1915）。有機化學家、免疫學家和藥物學家，1908年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者。圖片來源：www.nobelprize.org。二戰中，芥子氣等劇毒化學品被用於制造化學武器，導致士兵和民眾的重大傷亡。受美軍委托，耶魯大學兩位藥理學家艾爾弗雷德·吉爾曼（Alfred Gilman）和路易士·古德曼（Louis Goodman）對芥子氣的毒理效應開展研究。研究過程中他們想到，能否弱化這種毒氣，從而殺滅惡性細胞？經動物研究驗證效果後，1942年，他們開展了一例人體試驗，一位來自紐約的48歲的腫瘤患者，接受了多次芥子氣註射。令人驚奇的是，合理使用這種化學毒劑使得這名淋巴瘤患者的病情明顯好轉[3]。這一研究結果證實了埃利希教授的理念，開拓了腫瘤化療這一巨大領域，並迅速擴充套件到多種化合物、多種癌癥領域，直到今天，化療仍是對抗腫瘤最有效的手段之一。
然而，隨著化療的廣泛套用，研究者們逐漸發現了化療相關的一系列並行癥。究其原因，即埃利希教授發現的化學藥物對正常細胞的影響。由於這些並行癥的存在，患者的生活品質受到較大影響，有些嚴重的並行癥會導致藥物減量或停用，進而影響療效及預後。X先生接受化療後發生的CIT，就是這些並行癥中常見的一類。
CIT，化療並行癥之一
人們很早就認識到CIT的存在，1956年，【北美醫療機構】（Medical Clinics of North America）期刊上刊登了一篇綜述，將氮芥類藥物明確為可導致紫癜的藥物[4]。此時距化療問世僅10年，人們對於血小板減少的危害還未有共識。
1962年，著名統計學家，發明了曼特爾-豪斯澤爾統計方法的內森·曼特爾（Nathan Mantel, 1919-2002）在【新英格蘭醫學雜誌】（The New England Journal of Medicine）發表了一項工作，證明了腫瘤患者中血小板減少和出血風險之間的定量對應關系，其中部份患者可發生致命的顱內出血[5]。這引起了臨床腫瘤醫生的廣泛關註，並積極采取輸血小板等措施應對。
1978年，對於CIT患者，大多數癌癥中心的做法已是預防性地輸入血小板[6]。從1980年代開始，科學家們對CIT開展了大規模的數據分析。1978年，發表於【美國醫學會雜誌】（Journal of the American Medical Association）的一項工作指出：在718例實體瘤患者中觀察到，有10.4%的病人至少經歷過一次出血，而其中近半與化療藥物有關[7]。
現今，更大規模的流行病學證據顯示，這個發病率還是被低估了。2009年和2019年，利用醫保數據和電子病歷數據的兩項大規模臨床分析證實，接受化療的腫瘤患者中，CIT的發生率近10%。其中使用吉西他濱、鉑類藥物的患者發病率更高[8].[9]。
CIT除了具有很高的發病率，還會造成嚴重後果。正常情況下，骨髓中的造血幹細胞分化為巨核細胞，成熟後將有膜包裹的細胞質碎片釋放入血管內，成為血小板。血小板在骨髓中不斷產生，又在脾臟和肝臟中被清除，壽命平均為7～14天。
健康人的血液中有大量血小板（100×109/L -300×109/L），主要負責凝血、止血作用。不同型別的化療藥物可以從幹擾巨核細胞成熟、抑制血小板形成、促進血小板清除等多個步驟影響血小板數量。無論透過何種機制，血小板數量降低都是臨床治療的大敵。
在腫瘤治療中，當血小板計數低於100×109/L時，療程將被迫暫停或減量；血小板計數低於50×109/L時，外科手術風險增加，將導致手術改期；血小板計數低於10×109/L時，自發出血機率增加，可能導致生命危險。除此之外，CIT的出現會讓患者感到焦慮及恐懼，加重心理負擔。CIT還導致患者不能參加臨床試驗，因為很多試驗對參加者的血小板數量有嚴格要求。
有研究表明，血小板減少是化療劑量降低甚至中斷的第二大原因[10]。在當今化療藥物已經日臻完善的前提下，如何防治CIT，進一步提高療效及患者生活品質，成為腫瘤領域重要的研究課題。
如何防治CIT
對於X先生，除了停藥，是否有較好的方法緩解CIT呢？相比於癌癥化療方案的嚴謹完備，CIT的臨床治療仍未成體系。以美國為例，目前沒有明確的、指導性的療法。現有可用方案如下：
（1）血小板輸註。2017年版美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology)治療指南中提出建議：對於實體瘤或急性白血病患者，在血小板低於100×109/L時可采取預防性血小板輸註[11]。然而，血小板輸註可能引入捐獻者的血漿，導致溶血、輸血相關肺損傷、過敏反應等不良事件。需要對輸血安全額外關註。
（2）重組白介素11（Recombinant human interleukin-11, rhIL-11）。在兩項隨機、雙盲的臨床研究中發現，重組白介素11可降低血小板輸註的需要。該藥物已被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準[12]。然而，使用該藥物可能發生水腫、胸腔積液、心房心律不整等不良反應，主要與液體瀦留有關。
（3）重組血小板生成素（Recombinant human thrombopoietin, rhTPO）。血小板生成素從1958年開始研究，發現其在肝臟、腎臟中產生，可結合於巨核細胞上的特異性受體，並顯著促進巨核細胞產生血小板。1995年開始進入臨床試驗，並展現了強大的促血小板生成效果。
然而，2001年發表於【血液】（Blood）的一篇報道指出，某些受試者反而發生了更嚴重的血小板減少。患者可能對外源輸註的重組TPO產生了免疫反應，對其產生了抗體。這些抗體還攻擊了患者自身的內源性TPO，從而導致更為嚴重的血小板減少[13]。目前，重組白介素11和重組血小板生成素已被寫入中國的專家診療共識[14]。中國的腫瘤科醫師在使用這些藥物時，需額外關註其可能出現的不良反應。
（4）血小板生成素受體激動劑。這類藥物可以模擬TPO，作用於巨核細胞上的TPO受體，增加血小板數量。目前，三種血小板生成素受體激動劑eltrombopag、romiplostim和avatrombopag已被美國FDA批準用於治療其他型別的血小板減少癥。但其對於CIT的作用尚在臨床試驗中。由於其作用機制，一般認為這類藥物只能幫助血小板維持，直到患者獲得自發緩解，可能無法實作治愈。但當前學界對其寄予較大希望。
X先生聽從醫生建議，暫停了化療行程，接受了血小板輸註。很快他的血小板恢復到83×109/L。雖然還是低於健康參考值，但牙齦出血和皮膚瘀斑都得到了緩解。2個月後，他的血小板計數已經恢復到正常水平，脫離了危險。
化療是癌癥治療的偉大進步，雖然免疫治療、靶向治療等新領域在飛速進展，目前套用最為廣泛的治療方式仍是化療。作為化療最常見的並行癥之一，CIT的臨床防治面臨著困境。一方面，患者的生命受到癌癥的持續威脅，需要用藥；另一方面，患者面臨藥物導致的更為急迫的出血風險。
隨著癌癥的基礎和臨床研究迅速發展，在治療患者疾病的同時，對維護患者的生活品質也提出了更高的要求。化療的副作用及給患者帶來的痛苦是有目共睹的，在臨床中應做到對癥治療，適可而止。在基礎醫學研究中，更應不斷探索，理解化療引起的各類並行癥的機理，最大程度地減緩這些副作用，增進患者的福祉。
（作者楊雲龍，系復旦大學基礎醫學院細胞與遺傳醫學系研究員、副主任。疾病不斷地改變著每個人的人生軌跡。但除了醫生與醫學研究者，人們很少有機會了解各式各樣的疾病。「識病尋源」專欄將以一文一病的形式，介紹對疾病的認識行程，疾病的病因及其治療。跟隨醫學科學的進步，理解現代醫學。）
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