引言
隨著醫學和生物學技術的進步，癌癥治療領域取得了諸多突破，尤其是免疫治療的崛起，讓癌癥的治療前景發生了顯著變化。然而，盡管免疫治療取得了令人鼓舞的成果，癌細胞依然能夠透過復雜的機制逃避機體免疫系統的攻擊，這使得癌癥治療依舊面臨巨大挑戰。
其中，腫瘤微環境（TME）中的免疫逃逸機制尤為關鍵。 近年來，越來越多的研究揭示了腫瘤如何利用微環境中的各種細胞和分子來幹擾免疫系統的正常功能，最具代表性的機制之一就是「免疫抑制」 。研究發現，癌細胞不僅能夠透過改變免疫細胞的功能來逃避免疫系統的監視，還能利用免疫抑制細胞的特性來促進自身的生長和擴散。
在眾多免疫抑制機制中， 炎性單核球（inflammatory monocytes） 在癌細胞免疫逃逸中的作用逐漸引起了廣泛關註。炎性單核球不僅在腫瘤免疫反應中扮演著重要角色，還透過與T細胞的交互作用影響腫瘤的免疫微環境。11月27日 Nature 報道的這項研究「 Cancer cells impair monocyte-mediated T cell stimulation to evade immunity 」，發現 炎性單核球透過 「交叉穿戴」（cross-dressing） 機制， 獲取腫瘤細胞的抗原並啟用T細胞，從而推動抗腫瘤免疫反應的發生。然而，腫瘤微環境中的訊號通路，如MAPK和PGE2的變化，會抑制這一過程，進而削弱T細胞的活性和免疫攻擊能力。
這些發現不僅為我們理解癌癥的免疫逃逸提供了新的視角，也為開發更有效的免疫治療策略指明了方向。透過調節這些免疫細胞的功能，或許能夠突破腫瘤的免疫屏障，開創癌癥治療的新紀元。
腫瘤微環境：T細胞啟用與再啟用的戰場
腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME）由腫瘤細胞和各種免疫細胞共同構成，是一個動態且復雜的微生態系。在這裏，CD8+ T細胞透過初始啟用和局部再啟用，獲得對抗腫瘤的持續能力。 然而，這種再啟用過程需要特定的免疫細胞參與和支持，才能有效遏制腫瘤的生長。
傳統上，人們認為T細胞的再啟用主要依賴1型常規樹狀細胞（type 1 conventional dendritic cells, cDC1）的交叉呈遞（cross-presentation）功能。然而，最新研究表明，炎性單核球也在T細胞的再啟用中發揮著至關重要的作用。針對YUMM1.7小鼠黑色素瘤模型的實驗表明，在未經靶向治療的腫瘤中， 炎性單核球在腫瘤微環境中的比例高達40%，而在耐藥性腫瘤中則顯著下降到10%左右 。這種差異性表明，炎性單核球在維持腫瘤局部免疫反應中具有不可或缺的作用。
在腫瘤微環境中，免疫細胞間的協作決定了抗腫瘤免疫反應的強度和持續性。CD8+ T細胞需要與炎性單核球的直接交互作用，才能有效地重新獲得殺傷腫瘤細胞的能力。研究發現，這種直接接觸不僅是細胞之間的物理接觸，更是一系列復雜訊號傳導的結果，涉及抗原呈遞、共刺激訊號以及局部免疫因子的調控。因此，炎性單核球的存在與功能狀態對維持腫瘤內的免疫平衡具有關鍵作用。
腫瘤浸潤性T細胞在不同免疫微環境（TME）中的再啟用情況，重點研究了YUMM1.7OVA黑色素瘤模型中非耐藥性（NTT）和耐藥性（RTT）腫瘤中T細胞的免疫反應 （Credit: Nature ）
圖a：小鼠模型的示意圖透過皮下註射YUMM1.7OVA NTT或RTT細胞，建立耐藥和非耐藥腫瘤模型，同時透過靜脈註射OT-1Luc T細胞，進行自體細胞治療（ACT）。該模型用於觀察T細胞在不同腫瘤免疫微環境中的反應。
圖b：ACT反應的對比該圖展示了NTT和RTT腫瘤的ACT反應。透過生物發光成像（BLI）監測96小時後的T細胞活動，NTT腫瘤中的T細胞反應顯著高於RTT腫瘤，表明耐藥腫瘤對T細胞的再啟用能力較差。
圖c：單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析利用單細胞RNA測序分析了NTT和RTT腫瘤中CD45+免疫細胞的群體分布，展示了腫瘤微環境中T細胞和其他免疫細胞的變化。NTT和RTT腫瘤的細胞群體分布在UMAP圖中有所不同，表明不同TME對免疫細胞的響應有顯著差異。
圖d：相對細胞頻率的變化基於單細胞RNA測序的分析，展示了NTT和RTT腫瘤中免疫細胞的相對頻率。該數據進一步證明了耐藥腫瘤中免疫細胞數量的變化。
圖e：免疫熒光（IF）影像展示了NTT和RTT腫瘤48小時後透過免疫熒光染色檢測到的免疫細胞的定位和分布。該圖為進一步分析腫瘤中免疫反應提供了形態學證據。
圖f：T細胞的相對頻率與免疫細胞的距離透過免疫熒光影像分析T細胞的相對頻率，並測量它們與其他免疫細胞的距離，表明NTT腫瘤中的T細胞更容易與其他免疫細胞接觸和互動。
圖g：Nur77-GFP OT-1 T細胞在腫瘤中的表現Nur77-GFP標記的OT-1 T細胞在NTT和RTT腫瘤中的定位情況。該圖示示了在腫瘤中活化的T細胞（Nur77+）的位置，進一步揭示了不同TME對T細胞活化的影響。
圖h：T細胞與腫瘤邊界的關系展示了在NTT和RTT腫瘤中T細胞的定位，尤其是在腫瘤邊界的分布情況。這有助於了解T細胞如何滲透到腫瘤內以及它們與腫瘤結構的關系。
圖i：BLI監測T細胞的動態變化透過生物發光成像（BLI）動態監測T細胞在腫瘤中的變化，展示了不同時間點內T細胞的增殖情況和腫瘤反應的差異。
圖j：流式細胞術分析T細胞狀態透過流式細胞術對T細胞狀態進行分析，展示了ACT後120小時內T細胞在NTT和RTT腫瘤中的變化，揭示了耐藥性腫瘤對T細胞的抑制作用。
圖k：效應記憶T細胞標誌物的表達在單細胞RNA測序中，顯示了NTT和RTT腫瘤中T細胞的效應記憶特征。這些數據表明，NTT腫瘤中T細胞具有更強的效應記憶特征，而RTT腫瘤則表現出效應記憶標誌物的下調。
圖l：NTT和RTT腫瘤之間T細胞的差異該圖展示了透過BLI成像觀察NTT和對側耐藥性腫瘤的T細胞反應。T細胞在NTT腫瘤中的增殖顯著優於耐藥性腫瘤，並且耐藥性腫瘤的生長曲線表現出較大的抑制。
炎性單核球的獨特作用
炎性單核球透過「交叉穿戴」（cross-dressing）機制，從腫瘤細胞上獲取並展示肽-MHC-I復合物，以此來啟用CD8+ T細胞。 在NTT（未經治療）腫瘤中，實驗發現腫瘤特異性CD8+ T細胞與炎性單核球之間形成了多細胞聚集體。這種接觸導致80%以上的T細胞上調Nur77，這是T細胞受體（TCR）活化的標誌。然而，在耐藥性腫瘤中，這一比例大幅下降至20%。這些數據清晰地表明，炎性單核球在維持T細胞活化狀態中扮演了重要角色。
深入研究發現，腫瘤細胞內MAPK訊號通路的過度啟用是這一機制受抑的主要原因。具體來說，MAPK訊號的異常啟用會抑制Ⅰ型幹擾素（type I interferon, IFN-I）的產生（降低70%），並增加前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）的分泌（增加約2.5倍）。PGE2不僅直接抑制了炎性單核球的功能，還阻斷了它們與T細胞之間的有效交互作用，從而顯著削弱了T細胞的再啟用能力。
為了更好地理解炎性單核球在腫瘤免疫中的作用，研究者們還分析了這些細胞在不同腫瘤發展階段的動態行為。 在腫瘤的早期階段，炎性單核球透過釋放趨化因子來招募其他免疫細胞，而在腫瘤的晚期，它們的功能逐漸轉向直接遞呈抗原並啟用局部的T細胞。 這種功能的動態變化使炎性單核球能夠根據腫瘤微環境的需求做出相應調整，極大地影響了整體的免疫應答效果。
恢復炎性單核球功能：癌癥免疫治療的新希望
針對如何恢復炎性單核球介導的T細胞啟用過程，研究人員們展開了大量的實驗研究。他們發現，透過提高IFN-I水平並阻斷PGE2的產生，可以顯著恢復炎性單核球的功能，增強腫瘤對T細胞介導的免疫攻擊。在缺乏PGE2的RTT（耐藥）腫瘤中，T細胞數量顯著增加，增幅達到3倍，表現出更強的增殖與效應功能。此外，過表達IRF3/7基因以恢復IFN-I的產生，使得T細胞的浸潤增加了約2.8倍，腫瘤體積縮小超過50%。
這種發現為癌癥免疫治療提供了新的希望和方向。透過聯合套用COX抑制劑（如環氧合酶2抑制劑）和IFN-I激動劑，可以顯著改善腫瘤微環境，增強T細胞的效應功能。在小鼠實驗模型中，這種聯合療法使得腫瘤內CD8+ T細胞數量增加了4倍，顯著抑制了腫瘤的生長。
此外，研究人員還探索了基因編輯手段對炎性單核球功能的增強效果。例如，透過CRISPR/Cas9技術敲除PGE2合成相關基因，成功減少了PGE2的生成，恢復了炎性單核球的活性。在這種幹預下，小鼠腫瘤生長明顯受抑，顯示出該策略的巨大潛力。這一發現也為基因編輯在癌癥免疫治療中的套用奠定了基礎，展示了透過調節腫瘤微環境提高免疫反應的新途徑。
癌細胞透過抑制單核球介導的T細胞再啟用來逃避免疫監視，這一發現揭示了腫瘤微環境中復雜且動態的免疫逃逸機制。透過調節IFN-I和PGE2這兩個重要的訊號因子，可以開發出更加有效的組合免疫療法，使癌癥治療不僅局限於傳統的放化療和手術幹預，而是透過增強機體的免疫反應實作更持久的抗腫瘤效果。
這項研究為理解癌癥的免疫逃逸機制提供了新的見解，也為未來癌癥免疫治療的創新指明了方向。未來的研究可以更加集中於如何最佳化炎性單核球的功能，如何透過調節腫瘤細胞釋放的訊號來進一步提高T細胞的啟用效率。這些發現為個人化治療提供了新的視角，使得針對患者具體情況的治療成為可能。
癌癥免疫治療仍然面臨挑戰，但透過深入研究腫瘤與免疫系統的復雜交互作用，並充分利用炎性單核球和T細胞的獨特功能，研究人員們有望開發出更加有效且持久的抗腫瘤免疫反應，為患者帶來更多的希望和機會。
參考文獻
Elewaut, A., Estivill, G., Bayerl, F. et al. Cancer cells impair monocyte-mediated T cell stimulation to evade immunity. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08257-4
責編 |探索君
排版|探索君
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